Τα ιταλικά στρατεύματα κατέλαβαν το νησί και την υπόλοιπη Δωδεκάνησο το 1912. Το 1923 η Ιταλία ίδρυσε μια αποικία, τα ιταλικά νησιά του Αιγαίου (Isole Italiane del Egeo).
Οι Ιταλοί κατεδάφισαν τα σπίτια που είχαν κτιστεί πάνω και παραπλεύρως των τειχών κατά την Οθωμανική περίοδο και μετέτρεψαν το Εβραϊκό και το Οθωμανικό νεκροταφείο σε μια «πράσινη ζώνη» που περιελάμβανε την Μεσαιωνική πόλη. Διατήρησαν τα εναπομείναντα στοιχεία της περιόδου των Ιπποτών ενώ αφαίρεσαν όλες τις Οθωμανικές προσθήκες. Ταυτόχρονα, επανοικοδόμησαν το παλάτι του Μεγάλου Μαγίστρου. Τέλος, ίδρυσαν ένα ινστιτούτο για την μελέτη της Ιστορίας και του Πολιτισμού της περιοχής.
Οι Ιταλοί υλοποίησαν σημαντικά έργα υποδομής (δρόμους, παροχή ηλεκτρισμού, λιμάνι κ.α.) και μεταμόρφωσαν σε σημαντικό βαθμό την πόλη της Ρόδου, η οποία διέθετε πλέον ένα νέο πολεοδομικό σχέδιο, κανονισμούς δόμησης και πολλά νέα δημόσια και ιδιωτικά κτίρια.